Viêm màng não mủ chủ yếu do vi khuẩn gây bệnh từ một ổ nhiễm nhiễm trùng ở xa màng não đi theo đường máu đến. Trước khi viêm màng não thường có vãng khuẩn huyết. Vị trí xuất phát thường gặp nhất là từ nhiễm trùng đường hô hấp. Vi khuẩn có thể ngay sau khi định cư ở đây sẽ xâm nhập vào máu để vào màng não. Tuy nhiên cũng có một số người, tình trạng mang trùng này tồn tại lâu hơn đến một lúc nào đó, khi có điều kiện thuận lợi như suy giảm miễn dịch toàn bộ hoặc cục bộ thì vi khuẩn mới đi xuyên qua niêm mạc để vào máu. Tình trạng nhiễm siêu vi (nhiễm virus) trước đó hoặc đồng thời với vi khuẩn sẽ tạo điều kiện để vi khuẩn gây bệnh dễ dàng hơn.

• Não mô cầu (N. meningitidis) và Hemophilus influenzae típ b thường bám vào các thụ thể (receptor) của các tế bào biểu bì niêm mạc đường hô hấp bằng một cấu trúc lông bám dính gọi là pili. Sau khi bám vào tế bào, vi khuẩn phá vỡ các tế bào và vượt qua hàng rào bảo vệ để đi vào tuần hoàn. N. meningitidis còn có thể được đưa vào bên trong nhờ các túi thực bào khi tế bào niêm mạc bắt giữ chúng. Sự tồn tại của vi khuẩn trong dòng máu mà không bị tiêu diệt bởi các tế bào miễn dịch của cơ thể là nhờ chúng có một lớp vỏ dày có tác dụng chống lại sự thực bào nhờ opsonin hóa. Lớp vỏ vi khuẩn này có liên quan đến độc lực của vi khuẩn. Sự khuyếm khuyết trong cơ chế phòng vệ của vật chủ cũng là một trong những điều kiện thuận lợi cho sự phát tán của vi khuẩn. Ở trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh chưa được miễn dịch, khả năng phòng vệ của trẻ rất kém. Hoặc người già, người bị say giảm miễn dịch mắc phải như bệnh nhân AIDS cũng hay bị viêm màng não mủ và thường bị nặng hơn những đối tượng khác. Một số hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh như hội chứng Di George, khiếm khuyết chức năng bổ thể, bệnh nhân cắt lách hoặc không có lách bẩm sinh có thể bị những tác nhân gây bệnh hiếm gặp hơn như vi khuẩn thương hàn.
• Vi khuẩn đi vào khoang dịch não tủy qua (1) đám rối mạch mạc ở não thất bên hoặc (2) xuyên qua màng não. Từ đó chúng lại theo dịch não tủy để đến tủy sống và khoang dưới nhện. Sự nhân lên của vi khuẩn tại đây rất nhanh vì trong dịch não tủy, nồng độ bổ thể cũng như kháng thể rất thấp không đủ để ức chế sự sinh sản của chúng. Các yếu tố hóa ứng động khởi phát một chuỗi các phản ứng viêm làm thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính vào khoang dịch não tủy. Sự hiện diện của các lipopolysaccharide (chính là nội độc tố của vi khuẩn) ở vách tế bào vi khuẩn gram âm (gram negative cocci) như N. meningitidis và Hemophilus influenzae típ b và các thành phần của vách tế bào vi khuẩn gram dương(Gram positive cocci) như teichoic acid, peptidoglycan của phế cầu tạo nên một phản ứng viêm rất mạnh mẽ. Phản ứng viêm này tạo ra tại chỗ các chất như yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF alpha), interleukin - 1, prostagalandin E và các cytokine hoạt viêm. Hậu quả của phản ứng viêm này là sự xâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính, tăng tính thấm mạch máu, thay đổi cấu trúc và chức năng hàng rào mạch máu - não, huyết khối tĩnh mạch. Sự sản xuất các ctokine hoạt viêm như trên vẫn được tiếp tục sau khi dịch não tủy đã sạch vi khuẩn và đây có thể là nguyên nhân của các biến chứng mạn tính, di chứng của viêm màng não mủ.

Viêm màng não mủ đôi khi có thể là do sự xâm nhập của vi khuẩn từ các ổ nhiễm trùng lân cận như viêm xoang mũi, viêm tai giữa, viêm xương chũm, viêm mô tế bào hốc mắt hoặc viêm xương - tủy xương các xương sọ não hoặc xương cột sống. Vi khuẩn cũng có thể xâm nhập trực tiếp vào khoang dich não tủy trong trường hợp chấn thương sọ não hở, thoát vị màng não tủy. Hiếm hơn, viêm màng não mủ còn có thể gặp trong viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, viêm tắc tĩnh mạch, trong bỏng nặng, đặt catheter lâu ngày, truyền dịch bị nhiễm bẩn.